Фирмонертиниб в комбинации с интратекальной инъекцией для лечения НМРЛ с мутацией EGFR и лептоменингеальными метастазами

Официальное название

Exploratory Clinical Study on Dynamic Monitoring of cfDNA in Cerebrospinal Fluid and Peripheral Blood Using High-dose Firmonertinib Combined With Intrathecal Injection of Pemetrexed for the Treatment of EGFR Mutant NSCLC With Leptomeningeal Metastases

Обзор

Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) являются относительно редким местом метастазирования при распространённом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и пациенты с ЛМ имеют неблагоприятный прогноз. Многочисленные ретроспективные исследования показали, что фирмонертиниб в высоких дозах может эффективно улучшить прогноз пациентов с приемлемым профилем побочных эффектов, однако отсутствуют проспективные исследования для подтверждения этого. Кроме того, в настоящее время отсутствуют надёжные биомаркеры для мониторирования эффективности лечения ЛМ. Тестирование cfDNA может использоваться для ранней диагностики рака, мониторирования прогрессирования опухоли, оценки ответа на лечение и выявления механизмов развития лекарственной резистентности. Вследствие влияния гематоэнцефалического барьера уровень cfDNA в плазме пациентов с ЛМ часто очень низок, а обнаружение cfDNA в спинномозговой жидкости (СМЖ) имеет больше преимуществ. Поэтому изучение динамического мониторирования эффективности лечения ЛМ с использованием cfDNA в СМЖ имеет большое значение для улучшения прогноза пациентов. На основании этого заявитель намерен провести проспективное, многоцентровое, однорукавное, постмаркетинговое исследовательское клиническое испытание методов лечения и мониторирования эффективности у пациентов с ЛМ при НМРЛ. Целью исследования является изучение потенциала cfDNA стать биомаркером для мониторирования эффективности лечения ЛМ и подтверждение эффективности и безопасности фирмонертиниба в высоких дозах в комбинации с интратекальной инъекцией при лечении пациентов с ЛМ при НМРЛ.

Подробное описание

Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) являются относительно редким местом метастазирования при распространённом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), и пациенты с ЛМ имеют неблагоприятный прогноз. После диагностирования без лечения общая выживаемость (OS) составляет только 4–6 недель, и появление ЛМ часто тесно связано с мутациями EGFR. В настоящее время общепринятым методом лечения метастазов ЛМ в клинической практике является системная целевая терапия в комбинации с локальной интратекальной инъекцией химиотерапевтических препаратов, таких как интратекальная инъекция пеметрекседа. Исследование BLOOM показало, что увеличение дозы озимертиниба (160 мг) продемонстрировало обнадёживающую эффективность у пациентов с распространённым НМРЛ с предшествующей неудачей лечения EGFR-TKI первого и второго поколения и сопутствующим лептоменингеальным метастазированием, при этом двойные дозы целевых препаратов показали хорошую переносимость и управляемые побочные реакции. Многочисленные ретроспективные исследования показали, что фирмонертиниб в высоких дозах может эффективно улучшить прогноз пациентов с приемлемым профилем побочных эффектов, однако отсутствуют проспективные исследования для подтверждения этого. Кроме того, в настоящее время отсутствуют надёжные биомаркеры для мониторирования эффективности лечения ЛМ. Тестирование cfDNA может использоваться для ранней диагностики рака, мониторирования прогрессирования опухоли, оценки ответа на лечение и выявления механизмов развития лекарственной резистентности. Вследствие влияния гематоэнцефалического барьера уровень cfDNA в плазме пациентов с ЛМ часто очень низок, а обнаружение cfDNA в спинномозговой жидкости (СМЖ) имеет больше преимуществ. Кроме того, по данной тематике проведено относительно мало исследований; поэтому изучение динамического мониторирования эффективности лечения ЛМ с использованием cfDNA в СМЖ имеет большое значение для улучшения прогноза пациентов. На основании этого заявитель намерен провести проспективное, многоцентровое, однорукавное, постмаркетинговое исследовательское клиническое испытание методов лечения и мониторирования эффективности у пациентов с ЛМ при НМРЛ. Динамическое мониторирование cfDNA в спинномозговой жидкости и периферической крови использовалось для оценки эффективности и безопасности фирмонертиниба в высоких дозах в комбинации с интратекальной инъекцией пеметрекседа при лечении НМРЛ с мутацией EGFR и лептоменингеальными метастазами. Целью исследования является изучение потенциала cfDNA стать биомаркером для мониторирования эффективности лечения ЛМ и подтверждение эффективности и безопасности фирмонертиниба в высоких дозах в комбинации с интратекальной инъекцией при лечении пациентов с ЛМ при НМРЛ.

Вмешательства

• Препарат Фирмонертиниб
  Фирмонертиниб 160 мг перорально один раз в сутки
• Препарат Интратекальная инъекция пеметрекседа
  Интратекальная инъекция пеметрекседа. Масса тела свыше 50 кг: индукционный период: 40 мг на введение, дни 1, 5 (каждые 3 недели, 4 цикла); период консолидации: 40 мг на введение, каждые 4 недели (прекратить при отрицательном результате ctDNA в спинномозговой жидкости); масса тела менее 50 кг: индукционный период: 30 мг на введение, дни 1, 5 (каждые 3 недели, 4 цикла); период консолидации: 30 мг на введение, каждые 4 недели (прекратить при отрицательном результате ctDNA в спинномозговой жидкости)

Первичные конечные точки

• Выживаемость без прогрессирования (PFS) [Срок оценки: 2 года]

Критерии участия

Критерии включения:

• Получено подписанное пациентом или его законным представителем информированное согласие;
• Возраст ≥ 18 лет;
• Согласно 9-му изданию классификации TNM рака лёгкого Международной ассоциации по изучению рака лёгкого и Объединённого комитета по классификации рака США метастатический (стадия IV) НМРЛ с гистологическим или цитологическим подтверждением;
• Подтверждено гистологическими или цитологическими препаратами, исследованными в центральной лаборатории, наличие мутации делеции экзона 19 EGFR (19DEL) или точечной мутации L858R экзона 21 (L858R), которые могут существовать отдельно или в комбинации;
• Оценка физического состояния по шкале ECOG составляет 0–3 балла с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 12 недель;
• Согласно критериям оценки эффективности при опухолях (RECIST 1.1) должен присутствовать по крайней мере один поддающийся измерению очаг;
• Согласно диагностическим критериям менингеального метастазирования по системе EANO-ESMO (Тип I: положительная цитология спинномозговой жидкости или биопсия; Тип II: ограничено типичными клиническими симптомами и нейровизуализационными находками) на основе клинической оценки. В исследование могут быть включены пациенты с лептоменингеальными метастазами типа I и пациенты типа II с мутациями EGFR в ctDNA спинномозговой жидкости; сопутствующие парапаренхиматозные метастазы в головной мозг также могут быть включены в исследование;
• Прогрессирование при первичной терапии EGFR-TKI первого и второго поколения;
• Прогрессирование при первичной терапии EGFR-TKI третьего поколения в стандартных дозах;
• Участник должен согласиться и быть в состоянии сотрудничать при проведении люмбальной пункции и подтвердить отсутствие противопоказаний к химиотерапии или люмбальной пункции;
• За 4 недели до начала лечения все внечерепные симптомы должны быть стабильны и не должно быть осложнений центральной нервной системы, требующих экстренного нейрохирургического вмешательства.

Критерии исключения:

• Плоскоклеточный рак лёгкого;
• Подтвержденный анамнез гиперчувствительности к препаратам с активными вспомогательными веществами или без них, либо к соединениям или категориям препаратов, имеющим сходную структуру с исследуемым препаратом фамотидина/пеметрекседа;
• Подтвержденная мутация делеции экзона 20 EGFR;
• На момент начала лекарственного лечения токсичность, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией, не восстановилась до уровня ≤ CTCAE Grade 1, за исключением периферической нейротоксичности, вызванной выпадением волос или химиотерапией ≤ CTCAE Grade 2;
• Исключаются базальноклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки и карцинома молочной железы (типа дольковой), которые были эффективно контролируемы, и диагностированные в течение последних 5 лет другие злокачественные опухоли или их анамнез;
• Пациенты, которые исследователем признаны неподходящими для участия в данном исследовании, такие как те, у которых высока вероятность неспособности соблюдать протокол исследования, ограничения и требования, или другие ситуации, определённые исследователем на его усмотрение;
• Беременность или период лактации.

Критерии приведены из реестра в оригинале (на английском). Окончательную оценку соответствия проводит исследовательский центр.

Здоровые добровольцы: Нет

Вопросы для лечащего врача

• Подходит ли это исследование при моём диагнозе и стадии?
• Что известно об исследуемом методе и его рисках?
• Не помешает ли участие моему текущему лечению?
• Какие обследования нужны, чтобы проверить критерии участия?
• Есть ли похожие исследования ближе к дому?

Что может понадобиться координатору

• точный диагноз и стадия (кратко, как в выписке);
• предыдущее и текущее лечение с датами;
• свежие анализы и заключения (КТ/МРТ/ПЭТ, патология) — когда попросит координатор, не в первой заявке;
• возраст, страна проживания и возможность поездки;
• номер NCT этого исследования (подставится автоматически при заявке с этой страницы).

Дизайн исследования

Распределение

Не применимо

Модель

Одна группа

Маскирование

Открытое

Основная цель

Лечение

Центры проведения

Китай · 1 центр

• Wuhan Union Hospital — Ухань

Публикации

• Chemi F, Pearce SP, Clipson A, Hill SM, Conway AM, Richardson SA, Kamieniecka K, Caeser R, White DJ, Mohan S, Foy V, Simpson KL, Galvin M, Frese KK, Priest L, Egger J, Kerr A, Massion PP, Poirier JT, Brady G, Blackhall F, Rothwell DG, Rudin CM, Dive C. cfDNA methylome profiling for detection and subtyping of small cell lung cancers. Nat Cancer. 2022 Oct;3(10):1260-1270. doi: 10.1038/s43018-022-004 PMID 35941262
• Yan W, Liu Y, Li J, Han A, Kong L, Yu J, Zhu H. Whole brain radiation therapy does not improve the overall survival of EGFR-mutant NSCLC patients with leptomeningeal metastasis. Radiat Oncol. 2019 Sep 14;14(1):168. doi: 10.1186/s13014-019-1376-z. PMID 31521171
• Fan C, Jiang Z, Teng C, Song X, Li L, Shen W, Jiang Q, Huang D, Lv Y, Du L, Wang G, Hu Y, Man S, Zhang Z, Gao N, Wang F, Shi T, Xin T. Efficacy and safety of intrathecal pemetrexed for TKI-failed leptomeningeal metastases from EGFR+ NSCLC: an expanded, single-arm, phase II clinical trial. ESMO Open. 2024 Apr;9(4):102384. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.102384. Epub 2024 Feb 19. PMID 38377785
• Fan C, Zhao Q, Li L, Shen W, Du Y, Teng C, Gao F, Song X, Jiang Q, Huang D, Jin Y, Lv Y, Wei L, Shi T, Zhao X, Gao N, Jiang Z, Xin T. Efficacy and Safety of Intrathecal Pemetrexed Combined With Dexamethasone for Treating Tyrosine Kinase Inhibitor-Failed Leptomeningeal Metastases From EGFR-Mutant NSCLC-a Prospective, Open-Label, Single-Arm Phase 1/2 Clinical Trial (Unique Identifier: ChiCTR18000166 PMID 33989780
• Qi R, Fu X, Yu Y, Xu H, Shen M, He S, Lv D. Efficacy and safety of re-challenging 160 mg furmonertinib for advanced NSCLC after resistance to third-generation EGFR-TKIs targeted agents: A real-world study. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107346. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107346. Epub 2023 Aug 17. PMID 37604026
• Cheng D, Tang S, Li D, Zhao W, Wei W, Fang C, Ji M. Successful salvage therapy using high-dose furmonertinib (AST2818) for non-small-cell lung cancer after Osimertinib resistance: a case report. Anticancer Drugs. 2022 Sep 1;33(8):768-772. doi: 10.1097/CAD.0000000000001368. Epub 2022 Aug 10. PMID 35946524
• Xu Z, Hao X, Wang Q, Yang K, Li J, Xing P. Intracranial efficacy and safety of furmonertinib 160 mg with or without anti-angiogenic agent in advanced NSCLC patients with BM/LM as salvage therapy. BMC Cancer. 2023 Mar 4;23(1):206. doi: 10.1186/s12885-023-10676-x. PMID 36870951
• Shi Y, Hu X, Zhang S, Lv D, Wu L, Yu Q, Zhang Y, Liu L, Wang X, Cheng Y, Ma Z, Niu H, Wang D, Feng J, Huang C, Liu C, Zhao H, Li J, Zhang X, Jiang Y, Gu C. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839. doi: 10.1016/S221 PMID 33780662

Идентификаторы

NCT: NCT07092202 · DTO-20240928

Первоисточники (государственные реестры)

• ClinicalTrials.gov (NIH, США)

Открыть это исследование на ClinicalTrials.gov ↗