Пакритиниб при синдроме VEXAS (вакуоли, E1-убиквитин-активирующий фермент, X-сцепленный, аутовоспалительный, соматический)

Официальное название

A Phase 1 Study of Pacritinib in Vacuoles, E1 Ubiqutin-activating Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic (VEXAS) Syndrome

Обзор

VEXAS (вакуоли, E1-убиквитин-активирующий фермент, X-сцепленный, аутовоспалительный, соматический синдром) — недавно описанное заболевание с тяжелыми гематологическими и ревматологическими проявлениями, вызванное соматическими вариантами гена убиквитин-активирующего фермента UBA1, приобретенными в гемопоэтических прогениторных клетках. Пациенты часто ослабляются аутовоспалительными симптомами, и в настоящее время отсутствует стандартная терапия. Существует клинически неудовлетворенная потребность в более эффективных методах лечения синдрома VEXAS. Проспективные клинические исследования ингибиторов JAK при синдроме VEXAS не проводились. Исследователи предполагают, что пакритиниб как ингибитор JAK2/IRAK1 с управляемым профилем безопасности у пациентов с миелофиброзом и тромбоцитопенией улучшит аутовоспалительные и гематологические проявления синдрома VEXAS с приемлемым профилем токсичности. Исследователи предлагают одноэтапное пилотное исследование фазы 1, оценивающее безопасность и переносимость пакритиниба у пациентов с синдромом VEXAS с первоначальной фазой безопасности из 6 пациентов, получающих пакритиниб 200 мг два раза в день (BID) на 1-28 дни непрерывного цикла из 28 дней. Если не более 1 пациента испытают дозолимитирующую токсичность (DLT), исследователи включат расширенную когорту для получения дополнительных данных о токсичности и эффективности, всего до 15 пациентов. Если более 1 пациента испытают DLT на этапе безопасности, исследователи снизят дозу до 100 мг BID, и если не более 1 из 6 пациентов испытают DLT, исследователи завершат расширенную когорту как указано выше, всего до 15 пациентов. Если более 1 пациента испытают DLT при дозе 100 мг BID, исследователи прекратят исследование. Пациенты будут получать лечение до 12 циклов.

Вмешательства

• Препарат Пакритиниб
  Начальная доза 200 мг два раза в день внутрь. Уровень дозы -1 составляет 100 мг два раза в день внутрь.

Первичные конечные точки

• Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT) [Срок оценки: До завершения цикла 1 (прогнозируется 28 дней)]
• Рекомендуемая доза для фазы II (RP2D) [Срок оценки: До завершения цикла 1 (каждый цикл 28 дней) для всех пролеченных участников]

Вторичные конечные точки (12)

• Изменение количества лейкоцитов [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение абсолютного количества нейтрофилов [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение абсолютного количества лимфоцитов [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение гемоглобина [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение количества тромбоцитов [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Количество участников с гематологическим улучшением по нейтрофилам [Срок оценки: До завершения лечения (прогнозируется 12 месяцев)]
• Количество участников с гематологическим улучшением по гемоглобину [Срок оценки: До завершения лечения (прогнозируется 12 месяцев)]
• Количество участников с гематологическим улучшением по тромбоцитам [Срок оценки: До завершения лечения (прогнозируется 12 месяцев)]
• Частота вариантного аллеля UBA1 [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение С-реактивного белка (CRP) [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение ферритина [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]
• Изменение СОЭ [Срок оценки: Исходно, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев]

Критерии участия

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь мутацию UBA1 с частотой вариантного аллеля (VAF) ≥ 2%, выявленную на панели секвенирования нового поколения, и иметь по крайней мере одно из следующих текущих или прошлых клинических проявлений синдрома VEXAS, определенных лечащим врачом:

• кожная сыпь
• васкулит
• хондрит
• глазное/орбитальное воспаление (например, увеит/ирит, эписклерит)
• воспаление мочеполовой системы (например, эпидидимит/орхит)
• артрит/артралгия
• легочное воспаление (например, альвеолит/плевральный выпот)
• лихорадка
• тромбоз
• спленомегалия
• гепатомегалия
• миокардит или перикардит
• цитопении (определяется как гемоглобин <11 г/дл, тромбоциты <100 × 10^9 /л или абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10^9 /л).
• Пациенты с синдромом VEXAS, которые никогда не получали лечение ингибитором JAK, могут быть включены в исследование. Стабильная доза кортикостероидов должна поддерживаться по крайней мере 14 дней до начала лечения пакритинибом.
• Пациенты, которые ранее получали лечение ингибитором JAK, отличным от пакритиниба, или которые в настоящее время получают лечение ингибитором JAK, отличным от пакритиниба, могут быть включены после 28-дневного перерыва, если либо (i) их симптомы не адекватно контролируются, как определено лечащим врачом, либо (ii) они не могли снизить дозу кортикостероидов до эквивалента <10 мг преднизолона в день, и по мнению лечащего врача могут выиграть от смены ингибитора JAK. Стабильная доза кортикостероидов должна поддерживаться по крайней мере 14 дней до начала лечения пакритинибом.
• Возраст не менее 18 лет.
• Статус по шкале ECOG ≤ 3.
• Функция органов, определенная следующим образом:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,5 K/cumm
• Тромбоциты ≥ 25 K/cumm
• ПТВ/ПТТ <2,5 × верхний предел нормы (ULN)
• Общий билирубин ≤ 1,5 × IULN
• АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 3,0 × IULN
• Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Коккрофту-Голту
• QTcF <480 мсек.
• Влияние пакритиниба на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и потому что пакритиниб показал тератогенность в исследованиях на животных, женщины репродуктивного возраста и мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 30 дней после завершения лечения. Гормональная контрацепция больше не считается высокоэффективной, поскольку пакритиниб является индуктором CYP3A4 и ускоряет метаболизм прогестерона. Методы контрацепции, считающиеся высокоэффективными для женщин репродуктивного возраста, получающих пакритиниб, включают внутриматочные спирали, двустороннюю окклюзию маточных труб, партнера с вазэктомией или полное сексуальное воздержание. Гормональные контрацептивы (например, Депо-Провера) сами по себе не считаются высокоэффективными методами контрацепции при лечении пакритинибом; такие гормональные контрацептивы должны быть объединены с дополнительным барьерным методом (презерватив, диафрагма со спермицидным гелем или презервативы со спермицидами), чтобы считаться высокоэффективными. Высокоэффективные методы контрацепции у мужчин включают вазэктомию, сексуальное воздержание и презервативы в сочетании с использованием партнером высокоэффективного метода (включая пероральные контрацептивы).
• В случае, если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно уведомить своего лечащего врача.
• Способность понимать и готовность подписать одобренное IRB письменное информированное согласие или согласие законно уполномоченного представителя, если применимо.
• Пациенты с миелодиспластическими опухолями (МДС) или плазмоклеточными дискразиями имеют право на участие, если они не получают активное лечение. Поддерживающая терапия разрешена.

Критерии исключения:

• Предшествующее использование пакритиниба.
• Использование другого ингибитора JAK в течение 28 дней до C1D1 пакритиниба.
• Текущее получение любых других исследуемых препаратов. Пациенты могут иметь право на участие после 28-дневного перерыва.
• Тромботические события (артериальные или венозные) в течение 60 дней до включения.
• Любое недавнее клинически значимое кровотечение в течение как минимум 7 дней до включения.
• Любая активная или острая инфекция.
• История злокачественного новообразования в течение предшествующих 2 лет, за исключением МДС и плазмоклеточных дискразий, или немеланомных рака кожи, которые были пролечены.
• История клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания или клинически значимых аномалий ритма или проводимости во время скрининговой ЭКГ, включая тяжелые сердечные события, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию или сердечную недостаточность.
• Текущее получение иммуносупрессантов (кроме кортикостероидов), болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (БМПР) или биологических ингибиторов цитокинов. Пациенты могут иметь право на участие после 28-дневного перерыва.
• История аллергических реакций на соединения с аналогичным химическим или биологическим составом пакритинибу.
• Одновременное использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4. Пациенты могут иметь право на участие после периода вывода 28 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче).
• Диагноз или история умеренного (Child-Pugh B) и тяжелого (Child-Pugh C) поражения печени.
• Беременность и/или кормление грудью. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до C1D1 или отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 3 дней до C1D1.
• Известная активная вирусная инфекция ВИЧ, вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV).
• Пациенты с латентным туберкулезом. Пациенты должны иметь отрицательный результат T-Spot во время скрининга, чтобы иметь право на участие.

Критерии приведены из реестра в оригинале (на английском). Окончательную оценку соответствия проводит исследовательский центр.

Здоровые добровольцы: Нет

Дизайн исследования

Распределение

Нерандомизированное

Модель

Последовательный дизайн

Маскирование

Открытое

Основная цель

Лечение

Центры проведения

США · 1 центр

• Washington University School of Medicine — St Louis

Идентификаторы

NCT: NCT06538181 · 202412141

Первоисточники (государственные реестры)

• ClinicalTrials.gov (NIH, США)

Открыть это исследование на ClinicalTrials.gov ↗