Фруквинтиниб в комбинации с синтилимабом и CAPEOX в качестве терапии первой линии при раке желудка/кардии

Официальное название

A Single-arm, Open-label, Multicenter, Phase Ib/II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Fruquintinib in Combination With Sintilimab and CAPEOX as 1L Treatment for Advanced Unresectable or Metastatic G/GEJ Cancer (FUNCTION Research)

Обзор

На основе современного статуса и достижений в лечении рака желудка наш центр перспективно разработал комплексный план лечения первой линии для неоперабельной или рецидивной продвинутой аденокарциномы желудка/гастроэзофагеального соустья: фруквинтиниб + синтилимаб + оксалиплатин + капецитабин (CAPEOX), который использует иммуномодулирующие эффекты и эффект нормализации сосудов, обеспечиваемые фруквинтинибом. При одновременном улучшении эффективной перфузии внутривенной химиотерапии по схеме CAPEOX дополнительно комбинируется с моноклональным антителом анти-PD-1 для регуляции иммуносупрессивного микроокружения опухоли и реактивации противоопухолевого иммунного ответа организма. Разработано исследование с поэтапным увеличением доз для оценки клинической эффективности и безопасности фруквинтиниба в комбинации с синтилимабом и CAPEOX в клинической практике. Одновременно анализируются изменения генома, патологии и иммунного микроокружения опухолевых тканей до и после лечения, проводится скрининг молекулярных маркеров, связанных с эффективностью лечения, с целью изучить молекулярные механизмы, влияющие на результаты комбинированной терапии, и обогащения групп с терапевтическим преимуществом для повышения частоты хирургической конверсии, что закладывает основу для будущих масштабных клинических исследований

Вмешательства

• Препарат Фруквинтиниб в комбинации с синтилимабом и CAPEOX
  Различные дозы фруквинтиниба в комбинации с синтилимабом и CAPEOX

Первичные конечные точки

• Частота объективного ответа [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценка до 48 месяцев]
• Максимально переносимая доза [Срок оценки: В течение первых 21 дней лечения]

Вторичные конечные точки (7)

• Общая выживаемость (OS) [Срок оценки: От даты включения до даты смерти, оценка до 48 месяцев]
• Выживаемость без прогрессирования (PFS) [Срок оценки: От даты включения до даты первого документированного прогрессирования, оценка до 48 месяцев]
• Частота контроля заболевания (DCR) [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценка до 48 месяцев]
• Длительность ответа (DOR) [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценка до 48 месяцев]
• Частота хирургической конверсии [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценка до 48 месяцев]
• Нежелательные явления [Срок оценки: От первого введения препарата исследования до 30 дней после последнего введения или начала новой противоопухолевой терапии, в зависимости от того, что произойдет раньше, до окончания исследования]
• Выявление молекулярных биомаркеров, предсказывающих эффективность [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценка до 48 месяцев]

Критерии участия

Критерии включения:

• Лица в возрасте 18–75 лет (включительно);
• Понимают процедуру и содержание исследования, добровольно подписывают письменное информированное согласие;
• Неоперабельная продвинутая/рецидивная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального соустья с гистопатологическим и/или цитологическим подтверждением HER2-отрицательного статуса или неизвестного HER2 статуса;
• Наличие по крайней мере одного измеряемого очага поражения согласно критериям RECIST 1.1;
• Отсутствие предшествующего лечения препаратами, направленными на VEGFR, или моноклональными антителами против PD-1/PD-L1. Могут быть включены пациенты, получившие адъювантную химиотерапию платиной, паклитакселом или фторурацилом после операции и имеющие рецидив более чем через 6 месяцев после завершения химиотерапии без токсичности ≥2 степени.
• Оценка общего состояния (ECOG PS): 0–1 балл;
• Предполагаемая выживаемость ≥3 месяцев;
• Основные органы функционируют хорошо; показатели соответствующих анализов в течение 14 дней до рандомизации должны соответствовать следующим требованиям:

Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливаний крови в течение 14 дней); Количество нейтрофилов > 1,5×10⁹/л; Количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л; Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН (верхняя граница нормы); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН; При наличии метастазов в печени: АЛТ или АСТ ≤ 5×ВГН; Эндогенный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта–Голта); Оценка кардиального функционала с помощью допплеровской эхокардиографии: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; Показатели функции щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (Т3/Т4) в пределах нормы;

• Масса тела более 40 кг (включительно) или ИМТ > 18,5
• Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (анализ мочи или крови) в течение 7 дней до рандомизации и должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию в течение периода исследования и в течение как минимум 120 дней после последнего введения фруквинтиниба и синтилимаба, а также в течение как минимум 180 дней после последнего введения химиотерапии (Приложение 9);
• Мужчины, не подвергнутые стерилизации, должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию в течение периода исследования и в течение как минимум 120 дней после последнего введения фруквинтиниба и синтилимаба, а также в течение как минимум 180 дней после последнего введения химиотерапии (Приложение 9).

Критерии исключения:

• Пациенты с другими злокачественными опухолями в прошлом или в настоящее время, однако могут быть исключены те, которые были вылечены на ранней стадии, включая базальноклеточную карциному кожи, карциному шейки матки in situ, рак легкого I стадии, колоректальный рак I стадии и другие опухоли, которые, по мнению исследователя, не повлияют на жизнь пациента в краткосрочной перспективе;
• Участие в других клинических испытаниях лекарств в течение четырех недель;
• Наличие множественных факторов, влияющих на пероральное лечение (например, невозможность глотания, хронический понос, кишечная непроходимость);
• Наличие в анамнезе кровотечений; любое кровотечение с оценкой степени тяжести по CTCAE 5.0 или выше, возникшее в течение 4 недель до скрининга;
• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему или с историей метастазов в ЦНС до скрининга. Для пациентов с клинически предполагаемыми метастазами в ЦНС должны быть проведены КТ или МРТ исследования в течение 28 дней до включения в исследование для исключения метастазов в ЦНС.
• Пациенты с гипертензией, не контролируемой адекватно одним антигипертензивным препаратом (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.); Пациенты с анамнезом нестабильной стенокардии; Пациенты с впервые диагностированной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 3 месяцев до скрининга; Аритмии (включая QTcF: ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин), требующие длительного использования антиаритмических препаратов, и сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II функционального класса;
• Длительно незаживающие раны или неполное заживление переломов;
• По данным визуализации опухоль инвазирует важные кровеносные сосуды, или исследователь определяет, что опухоль пациента с высокой вероятностью может инвазировать важные кровеносные сосуды во время лечения и вызвать смертельное массивное кровотечение;
• Пациенты с нарушением функции свертывания крови и кровоточивостью (в течение 14 дней до рандомизации должны соответствовать: МНО в пределах нормы без использования антикоагулянтов или отсутствие клинически значимых отклонений); Пациенты, получающие лечение антикоагулянтами или антагонистами витамина К, такими как варфарин, гепарин, или их аналоги; Допускается использование низких доз варфарина (1 мг перорально, один раз в день) или низких доз аспирина (до 100 мг в день) в профилактических целях, если МНО ≤ 1,5;
• Возникновение артериально-венозных тромбоэмболических событий в течение 6 месяцев до скрининга, таких как цереброваскулярное событие (включая транзиторную ишемическую атаку), глубокий венозный тромбоз (за исключением венозного тромбоза, вызванного внутривенным катетером при предшествующей химиотерапии и вылеченного по решению исследователя), легочная эмболия и т. д.;
• По результатам анализа мочи обнаружен протеин мочи ≥++ и подтверждено 24-часовое содержание белка в моче > 1,0 г;
• Использование препаратов иммуно-направленной терапии;
• Наличие иммунодефицита или других приобретенных или врожденных иммунодефицитных состояний, или наличие в анамнезе трансплантации органов;
• Пациенты с инфекционной пневмонией, неинфекционной пневмонией, интерстициальной пневмонией и другие пациенты, требующие применения кортикостероидов;
• Анамнез серьезных хронических аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка; Анамнез язвенного энтерита, болезни Крона и других воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника и других хронических диарейных заболеваний; Анамнез саркоидоза или туберкулеза; Анамнез активного гепатита B, гепатита C и ВИЧ инфекции; Хорошо контролируемые неяжелые иммунные заболевания, такие как дерматит, артрит, псориаз и т. д., могут быть включены. Вирусная нагрузка гепатита B < 1000 копий/мл может быть допущена в группу.
• Пациенты с гиперчувствительностью к человеческим или мышиным моноклональным антителам;
• Те, которые имеют анамнез злоупотребления психотропными препаратами и не могут отказаться от них или имеют психические расстройства;
• Плевральный выпот или асцит с клиническими симптомами, требующие клинического вмешательства;
• Пациенты, которые не следуют медицинским рекомендациям, не принимают препараты по назначению или имеют неполные данные, которые могут повлиять на оценку эффективности или безопасности;
• По мнению исследователя, наличие серьезного сопутствующего заболевания, которое угрожает безопасности пациента или препятствует завершению исследования пациентом.

Критерии приведены из реестра в оригинале (на английском). Окончательную оценку соответствия проводит исследовательский центр.

Здоровые добровольцы: Нет

Дизайн исследования

Распределение

Не применимо

Модель

Одна группа

Маскирование

Открытое

Основная цель

Лечение

Центры проведения

Китай · 1 центр

• Henan Cancer Hospital — Чжэнчжоу

Публикации

• Chen B, Zhao J, Lv H, Xu W, Wang J, Nie C, He Y, Zhang B, Huang J, Liu Y, Ma F, Zhang H, Guo Y, Liu Y, Li P, Chen X, Chen X. Single-arm, open-label, multicentre phase 1b/2 study to evaluate the safety and efficacy of fruquintinib combined with sintilimab and CAPEOX as a first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FUNCTION study): a study protocol. BMJ Ope PMID 41005780

Идентификаторы

NCT: NCT06329973 · 2023-237

Первоисточники (государственные реестры)

• ClinicalTrials.gov (NIH, США)

Открыть это исследование на ClinicalTrials.gov ↗