Фруквинтиниб в комбинации с синтилимабом и CAPEOX в качестве первой линии лечения рака желудка и кардии

Официальное название

A Single-arm, Open-label, Multicenter, Phase Ib/II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Fruquintinib in Combination With Sintilimab and CAPEOX as 1L Treatment for Advanced Unresectable or Metastatic G/GEJ Cancer (FUNCTION Research)

Обзор

На основе современного статуса и прогресса в лечении рака желудка наш центр проспективно разработал план комплексного лечения первой линии для нерезектабельной или рецидивирующей после операции распространенной аденокарциномы желудка/кардии желудка: фруквинтиниб + синтилимаб + оксалиплатин + капецитабин (CAPEOX), которая использует эффекты опухолевой иммуномодуляции и нормализации сосудов фруквинтиниба. При одновременном улучшении эффективной перфузии внутривенной химиотерапии по схеме CAPEOX дополнительно комбинируется с моноклональным антителом к PD-1 для регуляции иммуносупрессивного микроокружения опухоли и реактивации противоопухолевого иммунного ответа организма. Было разработано исследование эскалации доз для оценки клинической эффективности и безопасности фруквинтиниба в комбинации с синтилимабом и CAPEOX в клинической практике. Одновременно наблюдаются изменения генома, морфологии и иммунного микроокружения опухолевидной ткани до и после лечения, проводится скрининг молекулярных маркеров, связанных с эффективностью, для изучения молекулярного механизма, влияющего на эффективность комбинированной терапии, и дальнейшего обогащения групп с терапевтическим преимуществом для повышения частоты хирургической конверсии, что закладывает основу для будущих крупномасштабных клинических исследований

Вмешательства

• Препарат Fruquintinib в комбинации с Sintilimab и CAPEOX
  Различные дозы фруквинтиниба в комбинации с синтилимабом и CAPEOX

Первичные конечные точки

• Объективный ответ опухоли [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценивается в течение 48 месяцев]
• Максимально переносимая доза [Срок оценки: В течение первых 21 дней лечения]

Вторичные конечные точки (7)

• Overall Survival [Срок оценки: От даты включения до даты смерти, оценивается в течение 48 месяцев]
• Progression Free Survival [Срок оценки: От даты включения до даты первого подтвержденного прогрессирования, оценивается в течение 48 месяцев]
• Частота контроля над заболеванием [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценивается в течение 48 месяцев]
• Duration of Response [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценивается в течение 48 месяцев]
• Частота хирургической конверсии [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценивается в течение 48 месяцев]
• Нежелательные явления [Срок оценки: От первого введения исследуемого препарата до 30 дней после последнего введения или начала новой противораковой терапии, в зависимости от того, что произойдет раньше, до окончания исследования.]
• Выявление молекулярных биомаркеров, предсказывающих эффективность [Срок оценки: От даты включения до даты окончания исследования, оценивается в течение 48 месяцев]

Критерии участия

Критерии включения:

• Участники в возрасте 18–75 лет (включая 18 и 75 лет);
• Понимание процедуры и содержания исследования, добровольное подписание письменного информированного согласия;
• Неизлечимая распространенная/рецидивирующая аденокарцинома желудка или кардии желудка с гистопатологическим и/или цитологическим подтверждением HER2-отрицательного или неизвестного статуса HER2;
• Наличие по крайней мере одного измеримого очага поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1;
• Отсутствие предшествующего лечения препаратами, нацеленными на VEGFR, или моноклональными антителами к PD-1/PD-L1. Пациенты, получившие платину, паклитаксел или адъювантную химиотерапию фторурацилом после операции и рецидивировавшие более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии без токсичности 2 степени или выше, могут быть включены.
• Статус физического состояния (оценка ECOG PS): 0–1 балл;
• Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;
• Основные органы функционируют хорошо; то есть соответствующие контрольные показатели в течение 14 дней перед рандомизацией соответствуют следующим требованиям:

Гемоглобин ≥ 90 г/л (без трансфузий в течение 14 дней); Количество нейтрофилов > 1,5×10⁹/л; Количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л; Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН (верхний предел нормы); Аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза сыворотки (АСТ) ≤ 2,5×ВГН; При наличии метастазов в печень АЛТ или АСТ ≤ 5×ВГН; Эндогенный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта–Голта); Оценка с помощью допплерографии сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; Показатели функции щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ), свободный тироксин (FT3/FT4) в пределах нормы;

• Масса тела более 40 кг (включая 40 кг) или ИМТ > 18,5
• Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней перед рандомизацией и должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции в течение периода исследования и по крайней мере 120 дней после последнего введения фруквинтиниба и синтилимаба и по крайней мере 180 дней после последнего введения химиотерапии (Приложение 9);
• Мужчины, не подвергшиеся стерилизации, должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции в течение периода исследования и по крайней мере 120 дней после последнего введения фруквинтиниба и синтилимаба и по крайней мере 180 дней после последнего введения химиотерапии (Приложение 9).

Критерии исключения:

• Пациенты с другими злокачественными опухолями в прошлом или одновременно, но излеченные от ранних опухолей, включая базально-клеточную карциному кожи, карциному in situ шейки матки, рак легкого I стадии, рак толстой кишки I стадии и другие опухоли, которые исследователь считает не будут влиять на жизнь пациента в короткий срок, могут быть исключены;
• Участие в других клинических исследованиях лекарств в течение четырех недель;
• Наличие многих факторов, влияющих на пероральное введение лекарств (таких как невозможность глотания, хронический понос, кишечная непроходимость);
• Наличие в анамнезе кровотечения, любого кровотечения с рейтингом тяжести CTCAE 5.0 или выше, произошедшего в течение 4 недель до скрининга;
• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему или анамнезом метастазов в центральную нервную систему до скрининга. Для пациентов с клинически подозреваемыми метастазами ЦНС исследование КТ или МРТ должно быть выполнено в течение 28 дней перед включением для исключения метастазов ЦНС.
• Пациенты с гипертонией, которая не контролируется адекватно одним гипотензивным препаратом (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.); Пациенты с анамнезом нестабильной стенокардии; Пациенты с вновь диагностированной стенокардией или инфарктом миокарда в течение 3 месяцев перед скринингом; Аритмии (включая QTcF: ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин), требующие длительного использования антиаритмических препаратов, и сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥II;
• Длительно незажившие раны или переломы с неполной консолидацией;
• На основании визуализации опухоль инвазировала важные кровеносные сосуды, или исследователь определяет, что опухоль пациента высоко вероятно инвазирует важные кровеносные сосуды во время лечения и вызвать массивное кровотечение, приводящее к смерти;
• Пациенты с нарушением функции свертывания крови и склонностью к кровотечениям (за 14 дней до рандомизации должны быть выполнены следующие условия: МНО в пределах нормы без использования антикоагулянтов, или нет клинически значимых отклонений); Пациенты, получающие антикоагулянты или антагонисты витамина К, такие как варфарин, гепарин или их аналоги; Низкие дозы варфарина (1 мг перорально один раз в день) или низкие дозы аспирина (до 100 мг в день) разрешены в профилактических целях, если МНО ≤ 1,5;
• Возникновение артериовенозных тромбоэмболических событий в течение 6 месяцев перед скринингом, таких как цереброваскулярный инсульт (включая преходящее нарушение мозгового кровообращения), тромбоз глубоких вен (за исключением венозного тромбоза, вызванного внутривенным катетеризацией при предшествующей химиотерапии и излеченного исследователем), легочная эмболия и т. д.;
• По результатам общего анализа мочи обнаружена протеинурия ≥++ и подтверждено количество суточного мочевого белка > 1,0 г;
• Использование препаратов иммунотерапии с мишенью;
• Наличие иммунодефицита или других приобретенных или врожденных иммунодефицитных заболеваний, или анамнез трансплантации органов;
• Пациенты с инфекционной пневмонией, неинфекционной пневмонией, интерстициальной пневмонией и другие пациенты, требующие кортикостероидов;
• Анамнез серьезных хронических аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка; Анамнез язвенного колита, болезни Крона и других воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника и других хронических диарейных заболеваний; Анамнез саркоидоза или туберкулеза; Анамнез активного гепатита В, гепатита С и ВИЧ-инфекции; Хорошо контролируемые неживые иммунные заболевания, такие как дерматит, артрит, псориаз и т. д., могут быть включены. Вирусная нагрузка гепатита В < 1000 копий/мл можно включить в группу.
• Пациенты с гиперчувствительностью к человеческим или мышиным моноклональным антителам;
• Те, кто имеет в анамнезе злоупотребление психотропными препаратами и не может отказаться, или имеют психические расстройства;
• Плевральный выпот или асцит с клиническими симптомами, требующие клинического вмешательства;
• Пациенты, которые не следуют врачебным рекомендациям, не используют препараты в соответствии с инструкциями, или имеют неполные данные, которые могут повлиять на оценку эффективности или безопасности;
• По мнению исследователя, наличие серьезного сопутствующего заболевания, которое угрожает безопасности пациента или мешает пациенту завершить исследование.

Критерии приведены из реестра в оригинале (на английском). Окончательную оценку соответствия проводит исследовательский центр.

Здоровые добровольцы: Нет

Дизайн исследования

Распределение

Не применимо

Модель

Одна группа

Маскирование

Открытое

Основная цель

Лечение

Центры проведения

Китай · 1 центр

• Henan Cancer Hospital — Чжэнчжоу

Публикации

• Chen B, Zhao J, Lv H, Xu W, Wang J, Nie C, He Y, Zhang B, Huang J, Liu Y, Ma F, Zhang H, Guo Y, Liu Y, Li P, Chen X, Chen X. Single-arm, open-label, multicentre phase 1b/2 study to evaluate the safety and efficacy of fruquintinib combined with sintilimab and CAPEOX as a first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FUNCTION study): a study protocol. BMJ Ope PMID 41005780

Идентификаторы

NCT: NCT06329973 · 2023-237

Первоисточники (государственные реестры)

• ClinicalTrials.gov (NIH, США)

Открыть это исследование на ClinicalTrials.gov ↗